COVID-19 Y NEURODESARROLLO.

El neurodesarrollo es un proceso dinámico y adaptativo que ocurre de manera organizada, donde el desarrollo de redes neuronales se puede ver afectado por múltiples estímulos (1, 2); por ende siendo un proceso multifactorial donde intervienen factores maternos que pueden ocurrir durante la gestación, factores propios del nacimiento donde intervienen edad gestacional y peso al nacer, y factores postnatales, predominantemente la interacción con el medio ambiente; este conjunto de factores influye en la maduración del sistema nervioso, en la sinaptogénesis de manera directa o indirecta a través de modificaciones del microbioma y disponibilidad de neurotransmisores (3-19).

Los eventos negativos ocurridos durante la infancia generan una respuesta inmunológica que genera cambios epigeneticos modulando así el neurodesarrollo; dicha respuesta es similar a la ocurrida  por enfermedades infecciosas (16, 17, 20-24). Las enfermedades infecciosas independiente de la etiología  son un factor de riesgo para alteraciones del neurodesarrollo sin importar la edad del infante (16-19).

La inflamación sistémica afecta el desarrollo normal del sistema nervioso central debido a la producción de citoquinas inflamatorias, generando a su vez activación de las microglias que continúan con la liberación de citoquinas pro-inflamatorias creando un estado de neuroinflamación (25-30). Dichos eventos cuando ocurren en el embarazo han sido asociados a desarrollo de trastornos de espectro autista (25, 26).

En diciembre de 2019 se identificó en Wuhan (China) el Sars-Cov2 debido a un brote de casos de neumonía. Dicho virus es altamente infeccioso por contactos de persona a persona a través de las partículas procedentes de la nariz o la boca que salen despedidas cuando una persona infectada tose o exhala, este que posee un tasa R0 variable que se encuentra estimado entre 1.5 a 3.77 (31-33). Debido a su rápida propagación, gravedad, el creciente número de casos fuera de China, y número de países afectados, la OMS la declaró como pandemia el 11 de marzo de 2020 (34).

El 1 de marzo de 2020 el Ministerio de Salud Pública de República Dominicana dio a conocer el primer caso importado de COVID-19 (35). Al día 06 de Junio se han reportado localmente 38,430  casos confirmados (36).

La enfermedad por coronavirus (COVID-19) es causada por el coronavirus zoonótico SARS-CoV-2, y comenzó en China en diciembre de 2019. El SARS-CoV-2 pertenece a la familia Coronaviridae, subfamilia Orthocoronaviridae. Es un virus ARN de hebra simple, cuyo genoma es de aproximadamente 27-32 kb, que codifica proteínas no estructurales, como proteasas, helicasas y ARN polimerasas; y proteínas estructurales: de membrana (M), de envoltura (E), nucleocápside (N) y la proteína espiga (S). El SARS-CoV-2 utiliza la proteína espiga para infectar a las células epiteliales (células alveolares tipo II, AT2) de pulmón e intestino a través de una proteína receptora de membrana, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2, por sus siglas en inglés), de la misma forma que lo hace el virus SARS-CoV (37, 61).

El COVID-19 tiene un gran espectro de signos y síntomas, donde predominan la tos y fiebre, y en los casos más severos se evidencia el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), causado por la respuesta inadecuada inflamatoria a expensas de citoquinas proinflamatorias y otros reactantes de fase aguda, activación del inflamasoma, disfunción endotelial entre otros; con mayor elevación en los pacientes sintomáticos (37-39); dicho estado pro-inflamatorio es evidente aun en individuos infectados asintomáticos, variando exclusivamente en las citoquinas presentes (40). Dentro de los afecciones a los diversos sistemas, los coronavirus causan lesión a sistema nervioso central tanto por la hipoxia producida por lesión pulmonar como por afectación directa a las neuronas (41, 42)

Durante el embarazo la infección por Sars-Cov2 es un factor de riesgo eventos perinatales como son la prematuridad, bajo, peso, síndrome de distrés respiratorio del recién nacido, aumento de la mortalidad tanto de la madre como del recién nacido, aun careciendo de carga viral demostrable de Sars-Cov2 en el recién nacido (43-47).

Los eventos infecciosos durante el embarazo conllevan a la liberación de citoquinas proinflamatorias como IL-6 e IL-8 aumentando el riesgo en los recién nacido de posteriormente desarrollar un trastorno del espectro autista (TEA), aún sin la medición correcta de las interleuquinas, la presencia de fiebre como parte del proceso infeccioso es un factor de riesgo para TEA (48-50). Esto se debe a que la activación materna inmunológica induce un cambio en la arquitectura cerebral tanto en las microglias como astrocitos, predisponiendo a diversos trastornos del neurodesarrollo (51, 52).

Un reporte de 32 embarazadas positivas para COVID-19, reveló que el nacimiento pre-término afecta el 47% de estas mujeres hospitalizadas, por lo que se demanda de una unidad neonatal que logre ofrecer servicios de manera oportuna al momento del nacimiento, buscando reducir la morbi-mortalidad neonatal por causa del Coronavirus. Las estadísticas para infección por SARS Y MERS fue de un 15% y 27% respectivamente en este grupo de pacientes; y se asocia el SARS a aborto expontáneo o muertes intrauterinas y restricción del crecimiento intrauterino en el tercer trimestre del embarazo (45, 46).

La mujer en estado de embarazo y su feto representa una población vulnerable de alto riesgo en la pandemia actual por COVID-19. Los cambios mecánicos y psicológicos en el embarazo incrementan la suceptibilidad a las infecciones de manera general, sobretodo cuando el sistema cardiovascular se ve comprometido por infección de tipo Coronavirus, que puede progresar a una falla respiratoria franca. El sistema inmune de dominancia de las células TH2 que protege al feto, produce vulnerabilidad de infecciones virales para la madre que normalmente son contenidas por las células TH1. Por lo que se considera de vital importancia una evaluación integrada de la mujer en gestación afectada por SARS-CoV-2 (45, 46).

Los trastornos del neurodesarrollo  han sido ampliamente estudiado y su prevalencia depende de la edad en estudio, región y trastorno estudiado, su prevalencia ha oscilado en 9.4% en regiones de Latinoamérica de manera general (62), pero mas específicamente los trastornos del espectro autista su prevalencia según la Organización Mundial de la Salud ronda en 1/160 niños a nivel mundial (63).

Di Mascio et al en una revisión sistemática en mayo del 2020 reportó que la infección por Sars-Cov2 durante el embarazo aumenta el riesgo de prematuridad, restricción de crecimiento intrauterina, partos por cesárea, entre otros eventos perinatales que incrementan la morbi-mortalidad de los recién nacidos (48).

Ratner AJ et al en el 2020 hizo una revisión de una serie de casos de mujeres embarazados que cursaron con COVID-19 reportó en 3/11 estudios placentarios la presencia del virus en la placenta pudiendo afectar al recién nacido intraútero, pero ausencia de carga viral al al nacer (60).

Dinakaran D et al en el 2020 hizo una revisión literaria donde evidencio que los coronavirus tienen tropismo al sistema nervioso central causando lesión neuronal directa en los individuos afectados por Sars-Cov2 (42).

Bergdolt L et al en el 2019 demostró en un modelo de animales que la activación inmunitaria materna modifica el ambiente neuronal afectando la arquitectura cerebral donde predomina afectación en la amígdala, siendo esto un factor de riesgo para el desarrollo de desórdenes del neurodesarrollo como son el TEA, la esquizofrenia y convulsiones (52).

Rocha S.M et al en el 2016 evidenciaron que la activación de la histamina secundario a procesos inflamatorios produce activación de la microglia que conlleva a lesión neuronal (29).

Zhu J et al en el 2014 evidenciaron que la infección directa al sistema nervioso central por patógenos conlleva a lesión neuronal por activación de las microglias (30).

Patterson P en el 2011 evidenció que la presencia de IL-1B, IL-6 e IL-8 secundarios a procesos infecciosos durante el embarazo son un factor de riesgo para el desarrollo de trastornos del espectro autista (47).

Conclusion

EL COVID-19 puede tambien pertenecer al grupo de patologias que durante el embarazo afecte al feto y produzca trastornos del neurodesarrollo en algun momento de la vida, podria ser una nueva entidad en la clasificacion del complejo TORCHS, sin embargo necesitamos tiempo y seguimiento para descartar esta posibilidad.

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